研究揭示睡眠与焦虑的分子开关：斑马鱼模型为神经精神疾病提供新线索

近日，国际科研团队在神经分子层面取得两项重要进展，利用斑马鱼模型揭示了睡眠调控与焦虑行为的分子机制，为理解自闭症、精神分裂症等神经发育障碍以及癫痫相关精神共病的治疗提供了新思路。

微外显子调控觉醒状态，cAMP信号通路成关键“恒温器”

由西班牙庞培法布拉大学与基因组调控中心领衔的国际团队发现，神经元中一类名为微外显子的微小基因片段，在调控生物体觉醒状态中扮演着“分子开关”的关键角色。研究成果于2026年6月19日发表在《科学—进展》（Science Advances）上。

斑马鱼癫痫模型全脑钙成像神经活动分析图

说明：对比野生型正常斑马鱼与 SRRM3∆eMIC 癫痫突变体，检测明暗、逼近捕食类视觉刺激下全脑神经元放电差异，证实该癫痫突变会引发神经元过度兴奋、视觉刺激响应异常。

研究利用斑马鱼模型发现，当调控微外显子剪接的srrm3基因发生突变时，斑马鱼幼鱼表现出持续的过度觉醒状态，具体表现为：夜间睡眠时间平均减少1.5小时、对机械刺激和光刺激反应过度敏感，以及类似焦虑的趋触性行为增多。这些表型与人类自闭症、精神分裂症患者中常见的睡眠障碍和感觉过敏高度相似。

进一步机制研究表明，环磷酸腺苷信号通路是这一过程的核心驱动者。srrm3突变导致cAMP信号异常升高，使神经元长期处于过度兴奋状态。实验证实，使用化学抑制剂降低cAMP浓度可将突变斑马鱼的神经活动恢复至正常范围；而提升正常斑马鱼的cAMP水平则足以诱导出同样的过度觉醒行为。研究人员形象地将cAMP比作“调控神经活性的恒温器”。该发现首次将RNA剪接缺陷与神经调节失衡联系起来，揭示了微外显子调控觉醒状态的分子路径。

慢性癫痫模型揭示焦虑样行为与pCREB蛋白的关联

另一项研究则聚焦于癫痫相关的精神共病。癫痫患者常伴有焦虑、社交障碍等精神症状，但相关动物模型长期缺乏。印度CSIR-喜马拉雅生物资源技术研究所的科研团队利用成年斑马鱼慢性戊四唑点燃模型，成功复现了类似症状。该成果发表于《实验神经病学》（Experimental Neurology）。

成年斑马鱼慢性 PTZ 点燃造模方案（CSIR-IHBT，2020）

Protocol1：22 天长期造模，设 PTZ 造模组、VPA 给药组、空白对照组；造模后取脑检测分子指标。Protocol2：癫痫成模后药物干预验证方案。

研究发现，经慢性PTZ诱导的癫痫样斑马鱼表现出显著的焦虑样行为：探索行为改变、对暗处偏好增加，同时社交互动显著减少。在分子层面，这些行为变化与大脑中磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白水平显著升高密切相关。pCREB是cAMP信号通路下游的关键转录因子，其异常升高提示与应激相关的转录信号失调。此外，研究还观察到与突触可塑性、线粒体功能相关的基因表达改变，表明慢性癫痫状态可引发广泛的神经分子重塑。

这两项研究共同凸显了斑马鱼模型在神经精神疾病研究中的独特价值。斑马鱼幼鱼通体透明、遗传操作便捷、与人类基因同源性高，且行为学范式成熟，使研究者能够在全脑尺度、单细胞分辨率下观察神经活动与行为的实时关联。上述成果不仅深化了对睡眠-觉醒调控、焦虑等复杂行为的分子基础理解，也为自闭症、精神分裂症及癫痫共病的药物筛选和机制研究提供了高效的高通量平台。